药理研究方法学

上篇总论章药效学研究设计………………………………………………………………………………………… ２节概述………………………………………………………………………………………………………… ２一、药效学研究目的…………………………………………………………………………………………… ２二、药效学研究主要内容……………………………………………………………………………………… ２三、药物作用范围和作用方式………………………………………………………………………………… ３四、药效学研究需要关注的内容……………………………………………………………………………… ３第二节药效学研究设计思路…………………………………………………………………………………… ４一、新药临床前药效学研究总体思路………………………………………………………………………… ４二、不同分类药物的临床前药效学研究设计思路…………………………………………………………… ５第三节药效学研究设计原则…………………………………………………………………………………… ８一、药效学研究设计基本原则………………………………………………………………………………… ８二、药效学研究的特殊方法及其设计原则…………………………………………………………………… １８第四节药效学研究要求与评价………………………………………………………………………………… ２０一、药效学研究基本要求……………………………………………………………………………………… ２０二、电子数据采集……………………………………………………………………………………………… ２１三、药物作用的特异性和两重性……………………………………………………………………………… ２１四、新技术和新方法的应用在药物作用机制的研究中发挥的作用……………………………………… ２２五、药效学研究的总结与展望………………………………………………………………………………… ２２第二章药动学研究与药效学关系设计……………………………………………………………………… ２４节药动学与药效学简介…………………………………………………………………………………… ２４一、药动学……………………………………………………………………………………………………… ２４二、药效学……………………………………………………………………………………………………… ２５三、量效关系…………………………………………………………………………………………………… ２６四、治疗窗……………………………………………………………………………………………………… ２７第二节药动学过程……………………………………………………………………………………………… ２８一、药物的给药、吸收和生物利用度………………………………………………………………………… ２８二、药物的分布………………………………………………………………………………………………… ２９三、药物的消除………………………………………………………………………………………………… ３１第三节非房室模型分析………………………………………………………………………………………… ３３一、药动学中的重要参数……………………………………………………………………………………… ３３二、非房室模型分析的药动学参数…………………………………………………………………………… ３４第四节房室模型………………………………………………………………………………………………… ３５一、房室模型的分类…………………………………………………………………………………………… ３５二、非线性药动学……………………………………………………………………………………………… ３７第五节群体药动学模型………………………………………………………………………………………… ３９一、个体数据的拟合…………………………………………………………………………………………… ３９二、群体药动学参数…………………………………………………………………………………………… ４０三、群体分析方法……………………………………………………………………………………………… ４０第六节基于生理的药动学模型简介…………………………………………………………………………… ４３一、建模策略…………………………………………………………………………………………………… ４３二、ＰＢＰＫ模型与房室模型…………………………………………………………………………………… ４３三、商用的ＰＢＰＫ模型软件…………………………………………………………………………………… ４３四、药动学数据的来源………………………………………………………………………………………… ４４五、血流数据获取……………………………………………………………………………………………… ４４六、基本关系…………………………………………………………………………………………………… ４４七、各器官的微积分方程……………………………………………………………………………………… ４５八、细胞膜对药物分布的影响………………………………………………………………………………… ４５九、复杂器官模型……………………………………………………………………………………………… ４６第七节ＰＤ模型和ＰＫ￣ＰＤ结合模型的介绍…………………………………………………………………… ４７一、经典ＰＤ模型……………………………………………………………………………………………… ４７二、临床使用的经验药效学模型……………………………………………………………………………… ５１三、ＰＫ￣ＰＤ结合模型…………………………………………………………………………………………… ５３第八节基于机制的ＰＫ￣ＰＤ模型……………………………………………………………………………… ５５一、生物相分布模型…………………………………………………………………………………………… ５５二、激动剂操作模型…………………………………………………………………………………………… ５６三、生理周转模型……………………………………………………………………………………………… ５７四、间接作用模型……………………………………………………………………………………………… ５８五、转运室模型………………………………………………………………………………………………… ６１六、耐受模型…………………………………………………………………………………………………… ６２七、不可逆药物效应…………………………………………………………………………………………… ６４八、疾病进展模型……………………………………………………………………………………………… ６４第三章药物安全性研究与药效学和药动学关系设计………………………………………………… ６７节概述……………………………………………………………………………………………………… ６７一、药物安全性研究概念及意义……………………………………………………………………………… ６７二、药物安全性研究的法规和技术指导原则………………………………………………………………… ６８第二节药物安全性研究设计思路……………………………………………………………………………… ６９一、药物安全性风险分析及安全性评价策略………………………………………………………………… ６９二、循序渐进的原则…………………………………………………………………………………………… ６９三、个性化原则………………………………………………………………………………………………… ７０第三节药物安全性研究设计原则……………………………………………………………………………… ７５一、药物安全性试验设计的基本原则………………………………………………………………………… ７５二、药物安全性试验设计的关注要点………………………………………………………………………… ７７三、各种安全性试验的设计要点……………………………………………………………………………… ７９第四节药物安全性研究结果的评价与分析…………………………………………………………………… ９１一、毒性反应及毒性靶器官…………………………………………………………………………………… ９１二、非靶器官毒性……………………………………………………………………………………………… ９１三、毒性试验的安全剂量……………………………………………………………………………………… ９１四、毒性试验结果对临床试验的指导意义…………………………………………………………………… ９１五、药物安全性评价…………………………………………………………………………………………… ９２第四章药物的动物实验研究设计…………………………………………………………………………… ９５节常用医学实验用动物…………………………………………………………………………………… ９５一、医学实验用动物概念……………………………………………………………………………………… ９５二、医学实验用动物分类……………………………………………………………………………………… ９５三、实验用动物研究设计的原则和选择…………………………………………………………………… １０２第二节动物模型的制备………………………………………………………………………………………… １０３一、制备动物模型的意义…………………………………………………………………………………… １０３二、动物模型的分类…………………………………………………………………………………………… １０４三、动物模型的制备原则…………………………………………………………………………………… １０６四、动物模型的制备…………………………………………………………………………………………… １０６五、动物模型的局限性……………………………………………………………………………………… １１２第三节药物剂量与给药途径确定原则……………………………………………………………………… １１２一、药物剂量确定原则……………………………………………………………………………………… １１２二、人与动物以及动物与动物间药物剂量的换算………………………………………………………… １１２三、药物的配制………………………………………………………………………………………………… １１３四、药物给药途径的确定…………………………………………………………………………………… １１３五、阳性对照药和阴性对照药的选择原则………………………………………………………………… １１４六、药物给药时间的确定…………………………………………………………………………………… １１５第四节药物的动物实验研究设计方法和评价……………………………………………………………… １１５一、动物实验设计的原则…………………………………………………………………………………… １１５二、动物实验设计的基本要素……………………………………………………………………………… １１７三、动物实验药效学评价观察指标………………………………………………………………………… １１７四、药物动物实验设计方法………………………………………………………………………………… １１８第五章药物临床试验设计…………………………………………………………………………………… １２２节概述……………………………………………………………………………………………………… １２２一、药物临床试验分类与研究方法………………………………………………………………………… １２２二、药物临床试验的设计原则……………………………………………………………………………… １２３第二节 Ⅰ期临床试验设计与研究方法……………………………………………………………………… １２４一、零期临床试验……………………………………………………………………………………………… １２５二、Ⅰ期临床试验方案设计要点与方法…………………………………………………………………… １２７第三节 Ⅱ~Ⅳ期临床试验设计与研究方法…………………………………………………………………… １３０一、Ⅱ~Ⅳ期临床试验方案设计特点………………………………………………………………………… １３０二、Ⅱ~Ⅳ期临床试验设计要点与方法…………………………………………………………………… １３１第四节生物等效性试验设计与研究方法…………………………………………………………………… １４１一、生物等效性试验设计原则……………………………………………………………………………… １４１二、生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求……………………………………………… １４３第五节药物基因组学在新药临床试验中的应用…………………………………………………………… １４５一、Ⅰ期临床试验应用……………………………………………………………………………………… １４５二、Ⅱ~Ⅲ期临床试验应用…………………………………………………………………………………… １４５三、Ⅳ期临床试验应用……………………………………………………………………………………… １４５第六章药物的细胞水平和分子水平研究设计………………………………………………………… １４７节药物的细胞水平研究设计…………………………………………………………………………… １４７一、疾病相关的效应细胞及药物作用靶细胞的概述……………………………………………………… １４７二、药物对原代细胞功能影响的研究设计………………………………………………………………… １５３三、细胞系和细胞株在药物作用研究中的选择及应用…………………………………………………… １５５四、工程改造的细胞在药物作用研究中的应用…………………………………………………………… １５９第二节药物的分子水平研究设计…………………………………………………………………………… １６４一、疾病相关的分子水平概述……………………………………………………………………………… １６４二、药物对分子基因水平调控的研究设计………………………………………………………………… １６５三、药物对蛋白水平调控的研究设计……………………………………………………………………… １７０第七章药理学研究的统计与数据分析…………………………………………………………………… １７６节药理学指标的特征及数据管理……………………………………………………………………… １７６一、药理学指标的特征及分类……………………………………………………………………………… １７６二、数据管理的一般要求…………………………………………………………………………………… １７７三、特殊数据处理原则……………………………………………………………………………………… １７７第二节药理学研究的常用统计方法………………………………………………………………………… １７８一、基本概念…………………………………………………………………………………………………… １７８二、计数资料的统计分析…………………………………………………………………………………… １７９三、计量资料的统计分析…………………………………………………………………………………… １８６四、统计决策树………………………………………………………………………………………………… １９３五、常用统计表………………………………………………………………………………………………… １９４第三节量效关系与时效关系的模型化分析………………………………………………………………… １９７一、基本概念…………………………………………………………………………………………………… １９７二、量效关系分析方法及实例……